Papel de los antidepresivos en la demencia senil

Introducción. La asociación entre clínica depresiva y deteriorocognitivo en ancianos parece cada vez más clara. Enrelación con este hecho es necesario un estudio más detenidoen cuanto al efecto del tratamiento antidepresivo enla cognición. Objetivo. Realizar una revisión de la bibliografíaen relación con los diferentes tratamientos antidepresivosy sus efectos sobre la cognición. Desarrollo. Los estudiosrealizados sobre el efecto de los fármacos antidepresivosen la cognición tienen una serie de limitaciones. Por unlado, existe la dificultad para diferenciar la mejoría de la funcióncognitiva derivada de la mejoría de la propia clínicadepresiva producida por el tratamiento. Por otro lado, hayuna gran variedad de tratamientos antidepresivos, con diferentesmecanismos de acción, que exigen estudios concretosseparados y de cada molécula. Del mismo modo existendiferentes áreas cognitivas a estudiar sobre las quepueden actuar los diversos tratamientos. Además, es limitadoel número de estudios realizados acerca de los efectosde la administración de medicación antidepresiva a largoplazo sobre la cognición. Conclusiones. Los antidepresivosson los fármacos más utilizados en ancianos que padecenclínica afectiva con o sin síntomas cognitivos. Si bien se haprobado la eficacia en cuanto a la clínica afectiva, los resultadosrespecto al deterioro cognitivo son heterogéneos. Sinembargo, los estudios sugieren que ciertos antidepresivospresentan eficacia respecto a la clínica cognitiva

IntroducciónEn la práctica clínica no es infrecuente encontrarasociados cuadros de depresión y deterioro cognitivoen personas de edad avanzada. Los antidepresivosson los fármacos utilizados en el tratamientode los cuadros depresivos en ancianos, loque hace necesario un estudio más profundo respectoa sus efectos sobre la cognición.

En el presente trabajo se realiza una revisiónde la bibliografía en relación al tratamiento conlos diversos antidepresivos disponibles y sus efectossobre la cognición.Depresión y función cognitivaSegún los estudios realizados hasta el momento,un componente clínico importante hallado en ladepresión es la disfunción cognitiva, teniendo estospacientes un mayor riesgo de desarrollar deteriorocognitivo [1] . Por otro lado, la prevalenciade síntomas depresivos en pacientes ancianos condeterioro cognitivo leve es más alta que en pacientesancianos con buen nivel cognitivo. Parece quelos déficits cognitivos que se asocian a la sintomatologíadepresiva en ancianos son un rasgo de lapropia enfermedad depresiva que puede persistirincluso una vez el episodio depresivo se ha resuelto[2]. Las alteraciones en la función ejecutiva, lamemoria y la velocidad de procesamiento constituyenlos dominios principalmente afectados [3].En otros estudios se señala que si bien la clínicadepresiva puede explicar cierto déficit cognitivo,no se relacionaría con el desarrollo de un deteriorocognitivo sustancial en el futuro [4].Existen varias hipótesis para explicar la direcciónde la relación entre depresión y deteriorocognitivo:Por un lado, las • que atribuyen este riesgo a undaño producido en el hipocampo en relacióncon el aumento de secreción de corticoides durantela depresión. Varios estudios han demostradoque la depresión se asocia con una hiperactividaddel sistema hipotálamo-pituitarioadrenocortical(HPA) que da lugar a altos nivelesplasmáticos de corticoides. Estos altosniveles se correlacionan con alteraciones enmúltiples funciones de la memoria y el aprendizaje.Se ha demostrado que durante el tratamientoantidepresivo se revierte la disfuncióncognitiva con la disminución de los nivelesplasmáticos de los corticoides y se normaliza lafunción del eje HPA [5].• Se ha postulado que la depresión podría ser unareacción psicológica a la pérdida cognitiva percibidaen ancianos y que puede existir una relaciónentre la edad de inicio de la depresión conel deterioro cognitivo. Así, en general, los pacientes que presentan un inicio a edades tardías tienen un mayor riesgo de desarrollar algunaforma de demencia. El inicio tardío se relacionacon patología de estructuras subcorticales y dela materia blanca profunda, asociándose con disfuncióncognitiva, lo cual refleja la disrupciónsubyacente de los circuitos frontoestriatales.• Otra explicación alternativa de esta relaciónentre depresión y deterioro cognitivo es queambas condiciones son el resultado de factoresde riesgo o procesos neurodegenerativos subyacentescomunes [6].En algunos casos se ha partido de la hipótesis deque un déficit en el funcionamiento ejecutivo puedeconducir a altas tasas de recaída y recurrenciade la depresión en edades tardías. Hay estudiosque se han centrado en áreas detalladas de la cognición,como la relación del deterioro del funcionamientoejecutivo y la memoria con las recaídas,recurrencias y curso de síntomas residuales despuésde la remisión de un episodio depresivo mayoren pacientes geriátricos. Las conclusiones extraídashan sido que la disfunción ejecutiva seasocia con la recaída y la recurrencia en depresióngeriátrica, así como en la persistencia de sintomatologíaresidual [7]. Sin embargo, los datos aportadospor otros estudios no apoyan esta hipótesis yconcluyen que, en general, los déficits cognitivosno pueden predecir la tendencia a recaídas ni recurrenciasen clínica depresiva en ancianos [8]. Enel momento actual, continúa la controversia conrespecto a este tema, por lo que se requieren másestudios para confirmar o rechazar esta hipótesis.En un estudio prospectivo realizado recientemente,los investigadores han hallado que los síntomasdepresivos de forma transversal, longitudinaly acumulada tuvieron asociaciones diferencialescon la cognición. La edad avanzada se asoció conun mayor efecto de síntomas depresivos sobre elfuncionamiento cognitivo (nivel transversal), perono sobre el deterioro cognitivo (nivel longitudinal).Los síntomas depresivos crónicos parece que símostraron tener un mayor impacto en la cogniciónque los síntomas depresivos transitorios  .Depresión y demenciaLa mayor parte de la investigación que estudia larelación entre depresión y demencia se ha centra

do principalmente en la enfermedad de Alzheimer(EA) y la demencia vascular.Con respecto a la EA existe un debate sobre sila depresión es un factor de riesgo o bien un pródromode ésta, ya que algunos estudios apoyanesta hipótesis y otros la desmienten. Un recientemetaanálisis ha mostrado que el intervalo entre eldiagnóstico de depresión y la EA se relaciona directamentecon el riesgo de desarrollar EA, sugiriendoque la depresión puede ser un factor deriesgo más que un pródromo de ésta [9]. En estudiosprevios también se ha observado que la depresiónno afecta a la función cognitiva en losprimeros estadios de la EA [10].Los estudios clínicos han encontrado una mayorprevalencia y gravedad de depresión en la demenciavascular que en la EA [11]. Los datosapuntan a que mientras que los síntomas depresivosen pacientes que padecen demencia tipo Alzheimertienen una alta frecuencia de resoluciónespontánea, existen otros tipos de demencia,como es el caso de la demencia vascular, en quelos síntomas depresivos son más persistentes y refractariosal tratamiento [12]. La similar anatomíapatológica de la depresión vascular y la demenciavascular ha permitido a algunos investigadoresespecular que el deterioro cognitivo de este tipode depresión de inicio tardío podría ser la mismaentidad que la demencia vascular.Los porcentajes de prevalencia de depresión enel resto de demencias son también elevados, locual refleja la tendencia de comorbilidad entredepresión y condiciones neurológicas que afectana la cognición [3].Deterioro cognitivo yrespuesta a los antidepresivosEl tratamiento farmacológico de la depresión enpacientes con disfunción cognitiva es similar altratamiento para los ancianos en general, y los datosactuales sugieren que los pacientes con deteriorocognitivo y depresión pueden tratarse exitosamentecon antidepresivos [3].En un estudio realizado en pacientes ancianosdeprimidos se evaluaron y compararon diversosíndices relacionados con disfunción prefrontal. Setrató a los pacientes con nortriptilina o, en casode contraindicación o historia de resistencia aésta, con otros agentes no tricíclicos (bupropión, fluoxetina, paroxetina, fenelcina, sertralina, tranilcipromina,trazodona o venlafaxina). Se observóque la disfunción prefrontal se asociaba con unarespuesta pobre o tardía a antidepresivos [13].Otros estudios han mostrado que indicadores dedisfunción ejecutiva se relacionan con un menorporcentaje de remisión tras el tratamiento farmacológicoy mayores tasas de recurrencia [14]. Sinembargo, algunos trabajos más recientes no apoyanesta hipótesis [8].Estos hallazgos sugieren que quizá en algunosindividuos las funciones ejecutivas son relativamenteindependientes del estado de ánimo, mientrasque en otros, la coexistencia de disfunciónejecutiva y depresión persistente podrían reflejarun sustrato neurológico común, requiriendo laadición de otro tipo de intervenciones.Antidepresivos y cogniciónEs destacable la dificultad inherente al estudio delefecto de los antidepresivos sobre la función cognitiva,ya que un componente clínico de la depresiónes la disfunción cognitiva. Por ello, es difícil distinguirel efecto farmacológico directo del antidepresivosobre la función cognitiva, de los cambios cognitivosque acompañan a la mejora clínica [15].La atención, la función psicomotora y la memoriason las funciones cognitivas que se ven afectadaspor los antidepresivos. En general, parece quelos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina(ISRS) y los antidepresivos duales (venlafaxina,bupropión) muestran una mejor tolerabilidadque los antidepresivos tricíclicos y los inhibidoresde la monoaminooxidasa (IMAO) [16].El riesgo de disfunción cognitiva varía en funciónde las propiedades farmacológicas de cadaantidepresivo. Por otro lado, numerosos estudiossugieren que varios antidepresivos que actúan inhibiendola recaptación de una o más monoaminasejercen efectos positivos en la memoria y en lavelocidad de procesamiento mental en pacientescon depresión mayor.Con respecto al tratamiento con fluoxetina, diversosestudios apuntan a que puede producir ciertamejoría en memoria y cognición en pacientescon un deterioro cognitivo leve, incluso sin clínicadepresiva sobreañadida [17]. En este sentido, losresultados de algunos estudios sugieren que losISRS favorecen la neurogénesis en el hipocampo, lo que viene a apoyar la teoría de que favorecen unamejoría en el funcionamiento cognitivo [18-20].Se realizó un estudio para comprobar los efectosde la sertralina sobre la función cognitiva en pacientesancianos con depresión y alteraciones cognitivas,pero sin diagnóstico de demencia. Se observóque, al comparar respondedores con norespondedores al tratamiento, la mejoría cognitivase limitaba a las medidas de atención y función ejecutiva.Por otro lado, dicha mejoría apreciada conel tratamiento con sertralina era pequeña [21].En un estudio realizado con ISRS e inhibidoresselectivos de la recaptación de noradrenalina(ISRN) –escitalopram y duloxetina– se observóque ambos grupos respondedores al tratamientopresentaban mejorías en memoria episódica, memoriade trabajo y velocidad de procesamientomental. Además, la cognición parecía parcialmenteindependiente de la mejora de los síntomasclínicos, siendo los ISRN superiores a los ISRS enla memoria episódica y memoria de trabajo demanera significativa [22].Otros estudios no han mostrados cambios cognitivosen pacientes deprimidos. Dichos estudiosse han realizado con antidepresivos tricíclicos,IMAO y paroxetina [23], incluso comparando conplacebo [24]. En un trabajo sobre pacientes deprimidossin diagnóstico de demencia se observaronlos efectos del tratamiento antidepresivo con nortriptilinay paroxetina. Se concluyó que es posibleque los pacientes ancianos deprimidos con alteracionescognitivas experimenten una mejoría endeterminados aspectos si siguen un tratamientoantidepresivo, aunque no tienen por qué alcanzarlos niveles normales, particularmente en memoriay funciones ejecutivas. Es este estudio se hipotetizóque probablemente esto se deba a la existenciade un subgrupo de pacientes que, por cambiossubyacentes en el sistema nervioso central, seanmás vulnerables a los efectos tóxicos de la depresiónen el aspecto cognitivo, existiendo en ellos unalto riesgo de desarrollo de demencia [25].En un estudio realizado en pacientes con depresiónmayor y tratados con imipramina, clomipramina,fluoxetina y sertralina durante un tiempoprolongado, sin deterioro cognitivo previo, seadvirtieron ciertos déficits psicomotores y de memoria,pero se describieron como de baja intensidady escasa relevancia clínica [26].La utilidad de la mirtazapina se ha probado enel tratamiento de pacientes con EA y clínica depresiva,observándose mejoría en cuanto a pérdida de peso, insomnio y clínica ansiosa. Esta mejoría podríarelacionarse con el aumento de la neurotransmisiónnoradrenérgica y serotoninérgica producidopor la mirtazapina en el cerebro [27].Un estudio realizado en ancianos deprimidos,ingresados en centros residenciales y tratados conmirtazapina, observó que ni la edad avanzada nila comorbilidad médica ni el deterioro cognitivoeran predictores de la respuesta al tratamiento [28].Son pocos los estudios que comparan el efectode los antidepresivos con placebo: en un ensayo enel que se estudió el efecto de la duloxetina comparadocon placebo se pudo demostrar mejoría enmemoria y aprendizaje verbal de manera significativa[29]. Sin embargo, en un estudio reciente llevadoa cabo con citalopram y controlado con placebo,los investigadores han encontrado que loscambios en la función cognitiva observada en losrespondedores a citalopram no es mayor que losobtenidos en el grupo placebo, existiendo ademásun deterioro en el aprendizaje verbal y la velocidadpsicomotora en los no respondedores al tratamiento.Ello hace concluir a los autores que nodeben mantenerse medicaciones en pacientes norespondedores al tratamiento antidepresivo [30].Al evaluar a pacientes con EA de grado levemoderadoen tratamiento con ISRS y con inhibidoresde la acetilcolinesterasa, se observó que lacombinación de ambos grupos de fármacos podíadar como resultado una mejoría en el funcionamientoglobal de los pacientes, así como un granbeneficio en las actividades de la vida diaria [17].Esta misma hipótesis se ha confirmado en estudiosposteriores que apuntan a la existencia de unefecto beneficioso de los ISRS sobre la cogniciónen pacientes diagnosticados de EA, lo que denotaun nexo entre el sistema serotoninérgico y la funcióncognitiva en la EA. Asimismo, estos estudiosrefuerzan la teoría de una interacción positiva entreantidepresivos y fármacos colinérgicos [31].DiscusiónEn general, parece que la relación entre cognicióny deterioro cognitivo no llega a resolverse del todo,existiendo por un lado teorías y trabajos que apoyanuna relación directa y otros que la ponen enduda. Sí parece claro que en todos los tipos de demenciase han observado síntomas depresivos quevarían en intensidad y duración según el tipo.

Con respecto a la evolución de estos déficits seha postulado que la disfunción ejecutiva podríarelacionarse con los casos de mayor resistencia altratamiento y recaídas, pero de nuevo surgen estudiosque apoyan estas afirmaciones y otros queno lo demuestran. Por tanto, vuelven a establecersedudas a este respecto, por lo que se requierenmás estudios que esclarezcan tales cuestiones. Noobstante, algunos autores postulan la existenciade subgrupos de pacientes en los cuales sí influyala disfunción ejecutiva y otros en los que esta áreafuncione de forma independiente al afecto.Existen una serie de denominadores comunesen cuanto a las limitaciones que se presentan a lahora de realizar estudios sobre tratamiento confármacos antidepresivos en pacientes ancianos:Dificultad para realizar estudios • prospectivos delos efectos del tratamiento antidepresivo administradode manera crónica. Se advierte la necesidadde hacer estudios sobre los efectos del tratamientoprolongado sobre el funcionamientocognitivo. Existen estudios retrospectivos.• Se han publicado relativamente pocos estudiossobre los efectos del tratamiento antidepresivoen pacientes con edades muy avanzadas.• La mayoría de los estudios se refieren a áreasconcretas del funcionamiento cognitivo. Losinstrumentos de medida utilizados en los diversosestudios son heterogéneos, por lo queno existe un consenso en este sentido medianteel cual se puedan realizar comparaciones objetivasentre los estudios realizados. Asimismo,en ocasiones se miden áreas muy específicasdel espectro cognitivo, lo que si bien suponeun punto de partida, hace necesaria la realizaciónde estudios más extensos para poder generalizarlos resultados.• La falta de un mayor número de estudios de losefectos del tratamiento antidepresivo sobre voluntariossanos (sin clínica depresiva) hace difícilevaluar los efectos psicomotores y cognitivosdel tratamiento antidepresivo sin que éstos seanfalseados por los efectos de la clínica depresiva.ConclusionesLos antidepresivos son actualmente los fármacosutilizados tanto para tratar la depresión en ancianoscon deterioro cognitivo o demencia como para los que no lo presentan. Parece que sí handemostrado efectividad con respecto a la clínicaafectiva, siendo los resultados más heterogéneosen cuanto a los déficits cognitivos.Los antidepresivos que han demostrado su utilidady eficacia para tratar los déficits cognitivosson los ISRS, los ISRN y la mirtazapina. Además,parece que estas mejoras dependen de si son respondedoreso no al tratamiento antidepresivo.Por otro lado, varios estudios han demostradoque ni los antidepresivos tricíclicos ni los IMAOni la paroxetina mejoran la función cognitiva.Una posible explicación podría ser el mecanismode acción anticolinérgico de estos fármacos, quese ha relacionado con la sedación y con las alteracionesmnésicas.Siguen requiriéndose más estudios con un mejordiseño metodológico que puedan compararfármacos entre sí y con placebo durante mayoresperiodos de observación y en mayor número desujetos. Sería interesante realizar este tipo de estudiosno sólo con los antidepresivos ya estudiados(para confirmar los resultados antes comentados),sino con los antidepresivos de nueva generaciónrecientemente incorporados al mercado.

fuente

Antidepresivos y deterioro cognitivo en el anciano

L.M. Guerra-Cazorla b, L. Sánchez-Pastor a, M. Navío-Acosta a, L.F. Agüera-Ortiz a

Servicio de Psiquiatría.Hospital Universitario12 de Octubre. Madrid

Servicio de Psiquiatría.Hospital de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas deGran Canaria, España

PSICOGERIATRÍA 2010; 2 (4): 201-206